内容

1 引言

2 表观遗传的分子基础：DNA修饰和组蛋白修饰

3 DNA修饰

3.1 DNA甲基化

3.1.1 的DNA甲基化模式的继承

3.1.2 机制胞嘧啶甲基

3.1.3 DNA甲基化基地翻转的作用

3.1.4 5-甲基胞嘧啶诱变和DNA修复

3.2 DNA羟甲基化

3.3 DNA去甲基化

3.3.1 被动DNA去甲基化

3.3.2 积极DNA去甲基化

4 组蛋白修饰

4.4 组蛋白乙酰化

4.5 组蛋白脱乙酰

4.6 组蛋白甲基化

4.7 组蛋白去甲基化

5 表观遗传学癌症

5.1 更改表观基因在肿瘤细胞

5.1.1 DNA甲基化

5.1.2 组蛋白修饰

5.2 癌症治疗：治疗后生

5.2.1 DNA甲基化抑制剂

5.2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

介绍

不是活生物体的所有特性可通过他们的基因来解释：除主DNA序列的其他因素是重要的。表观遗传学，信息比所述DNA序列本身其他细胞分裂过程中可遗传的，是相当大的电流感兴趣的主题。

在多细胞生物体，除了配子所有细胞（生殖细胞）具有相同的遗传内容，但也可以执行非常不同的功能。被接通（和表达）的基因-在身体的不同部位的细胞中活性的基因的数目不同。未在一个特定的小区所需要的基因被关闭（静音显影期间）。表观遗传学，不遗传学，不同类型的在生物体的细胞之间辨别。具体表观遗传标记决定特定基因是否被表达。

染色质的修改（蛋白质和基因组DNA的排列紧密配合物）是负责基因表达的外遗传调节。就像基因的变化，当一个细胞分裂表观遗传变化将被保留。一个细胞的表观基因是细胞的整体表观遗传状态。

表观遗传的分子基础：DNA修饰和组蛋白修饰

研究最多的表观遗传修饰的DNA是在胞嘧啶碱基的甲基化。胞嘧啶甲基表示的基因沉默：甲基化基因不转录。

组蛋白修饰也起到表观遗传调控中起重要作用。组蛋白是充当线轴周围的DNA的风在染色质高碱性蛋白。这个压实使得该DNA装配到一个更小的空间会比其他方式。组蛋白具有主要的碱性氨基酸残基（组氨酸，赖氨酸和精氨酸）组成的长N末端尾巴。在组蛋白尾部的基本侧链的翻译后表观遗传修饰发生甲基化，乙酰化，磷酸化和泛素化的形式。

DNA的修饰通常对应于长期后生存储器：一旦甲基化的，基因组DNA仍然通过代甲基。组蛋白修饰，在另一方面，典型地提供短期后生存储器并且可以几个细胞分裂周期之后被逆转。

DNA修饰

DNA甲基化

胞嘧啶到5-甲基胞嘧啶（MC，甲基化图1）是如此重要，以至于5-甲基胞嘧啶已被描述为在基因组中的“第五碱基”。

表观遗传学重要的DNA碱基

图1 | 表观遗传学上重要的DNA碱基胞嘧啶结构（C），5-甲基胞嘧啶（MC），和5-羟甲基（HMC）。

甲基化发生在CpG位点（或CpG二核苷酸，即，接着为G），但CpG岛（与CpG二核苷酸的高浓度的短stetches DNA）一般不正常组织甲基化。通常，大多数在基因组中（CpG岛以外）的CpG部位的被甲基化。DNA甲基化通过多种机制，包括抑制转录因子结合的阻止转录。

甲基化不影响胞嘧啶的碱基配对：5-甲基胞嘧啶仍形成沃森 - 克里克碱基对与鸟嘌呤。

DNA甲基化模式的继承

在甲基化DNA的结果复制半甲基化的DNA，其中在所述子链是未甲基化的母体链被甲基化。这个半甲基化的DNA的甲基化是必要的，完成甲基化DNA的复制。

DNA甲基化是由DNA甲基转移酶进行的。至少三个独立的DNA甲基（转移酶）参与DNA甲基化。DNA甲基分为两类：从头甲基化（DNMT3A和DNMT3B）甲醇未甲基化的DNA，而保养甲基化（DNMT1）甲醇半甲基化的DNA（图2）。

这两种类型的DNA甲基化的

图2 | 这两种类型的DNA甲基化的从头甲基化和DNA的维护甲基的示意图。

半甲基化DNA的甲基化的维护提供了通过几代人的甲基化模式的继承机制，使得DNA甲基化稳定的表观遗传修饰。

胞嘧啶甲基机制

胞嘧啶的甲基化的一般机制涉及通过辅因子电子攻击小号 -adenosyl -1-甲硫氨酸（的AdoMet; SAM），它是甲基转移至C（5）胞嘧啶，并且被转换为小号 -adenosyl -1-高半胱氨酸（的AdoHcy）的过程中。胞嘧啶的C-（5）原子没有特别的亲核，一些帮助从甲基需要将其激活，并增加其亲核性。

胞嘧啶甲基化机制中示出图3中。DNA甲基含有一个保守的胞嘧啶残基上脱质子化的硫醇盐阴离子，充当一个强有力的亲核试剂。半胱氨酸硫醇攻击胞嘧啶的C-（6）原子在一个共轭加成反应，并且在半胱氨酸硫原子和胞嘧啶C（6）原子之间形成的共价键。上胞嘧啶的负电荷通过用谷氨酸残基相互作用稳定。然后亲核攻击呈现的甲基地方小号 -adenosyl -1-蛋氨酸，将其转化为小号 -adenosyl -1-同型半胱氨酸（的AdoHcy）。最后，β-消除横跨C（5）-C（6）键时，释放所述酶。

胞嘧啶甲基机制

图3 | 胞嘧啶甲基化机制在DNA胞嘧啶残留物，由DNA甲基催化的甲基化机制。

在胞嘧啶的甲基催化的甲基化的机理，需要碱去质子半胱氨酸以形成（更亲核）硫醇盐。所以建议参与这一反应的碱是DNA磷酸基团，通过一个桥连的水分子。因此，DNA的同时充当基材和辅因子（Zangi，2010）。

DNA甲基化基地翻转的作用

每当一个蛋白质靶向DNA双链中的单个的基础上，一个机制必须存在使基访问的酶。用于原核甲基化（和其它DNA修饰酶），晶体结构表明，目标胞嘧啶摆动出完全螺旋的和180°旋转通过结合到酶（图4）。据认为，这个基地翻转机制也被哺乳动物甲基化使用。

DNA甲基化基地翻转

图4 | 在DNA甲基化相应翻转从甲基之间的复合物的晶体结构HHA I和双链DNA（蓝色）显示一台胞嘧啶碱基（橙色）被翻转出双螺旋的，并在酶的活性结合现场。

5-甲基胞嘧啶诱变和DNA修复

当胞嘧啶被突变为尿嘧啶自发脱氨的DNA糖基酶UDG（尿嘧啶DNA糖基化酶）反转的损害，在碱基切除修复机制。当相当于脱氨反应发生在5-甲基胞嘧啶，然而，该产品，胸腺嘧啶，不是由DNA修复酶修复（和5-甲基胞嘧啶是幅度脱氨比胞嘧啶不太敏感的顺序）（图5）。这样导致的CpG二核苷酸成为比将统计学预期（除了在CpG岛，在没有甲基化，因此没有突变为胸腺嘧啶，发生）的基因组中非常罕见。

胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶脱氨